Atacand 55

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L'uso in gravidanza Quando usato in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danni e anche la morte del feto in via di sviluppo. Quando viene accertata una gravidanza, RATACAND deve essere interrotto il più presto possibile. Vedi AVVERTENZE, fetale / neonatale morbilità e mortalità. DESCRIZIONE RATACAND (candesartan cilexetil), un profarmaco, viene idrolizzato di candesartan durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un selettivo AT 1 sottotipo angiotensina II antagonista del recettore. Candesartan cilexetil, un nonpeptide, è descritta chimicamente come () -1-idrossietil 2-etossi-1- p - (o -1 H-tetrazolo-5-ylphenyl) benzil-7-benzimidazolecarboxylate, cicloesile carbonato (estere). La sua formula empirica è C 33 H 34 N 6 O 6. e la sua formula strutturale è Candesartan cilexetil è una polvere di colore biancastro con un peso molecolare di 610,67. È praticamente insolubile in acqua e scarsamente solubile in metanolo. Candesartan cilexetil è una miscela racemica contenente un centro chirale al gruppo etile cyclohexyloxycarbonyloxy. In seguito a somministrazione orale, candesartan cilexetil subisce l'idrolisi al link estere per formare il farmaco attivo, candesartan, che è achirale. RATACAND è disponibile per uso orale come compresse contenenti o 4 mg, 8 mg, 16 mg o 32 mg di candesartan cilexetil ed i seguenti eccipienti: idrossipropilcellulosa, polietilene glicole, lattosio, amido di mais, calcio carbossimetilcellulosa, e stearato di magnesio. ossido ferrico (marrone rossiccio) viene aggiunto 8 mg, 16 mg e compresse da 32 mg come colorante. CLINICA Meccanismo FARMACOLOGIA d'azione L'angiotensina II è formata da angiotensina I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II). L'angiotensina II è l'agente pressorio principale del sistema renina-angiotensina, con effetti che includono la vasocostrizione, stimolazione della sintesi e il rilascio di aldosterone, la stimolazione cardiaca e il riassorbimento renale di sodio. blocchi Candesartan il vasocostrittore e aldosterone-secernenti effetti di angiotensina II selettivamente bloccando il legame dell'angiotensina II al recettore AT1 in molti tessuti, come la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. La sua azione è quindi indipendente dalle vie di angiotensina II sintesi. Vi è anche un recettore AT 2 presente in molti tessuti, ma AT 2 non è nota per essere associata con l'omeostasi cardiovascolare. Candesartan ha affinità molto maggiore (10.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Il blocco del sistema renina-angiotensina con ACE inibitori, che inibiscono la biosintesi di angiotensina II da angiotensina I, è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. ACE inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata anche da ACE. Poiché candesartan non inibisce l'ACE (chininasi II), esso non influenza la risposta a bradichinina. Se questa differenza non ha rilevanza clinica non è ancora noto. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importante nella regolazione cardiovascolare. Il blocco del recettore dell'angiotensina II inibisce le valutazioni normativo negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma il conseguente aumento di attività della renina plasmatica e angiotensina II livelli circolanti non superare l'effetto di candesartan sulla pressione sanguigna. Farmacocinetica generale Candesartan cilexetil è rapidamente e completamente bioattivato da idrolisi durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale al candesartan, un selettivo AT 1 sottotipo angiotensina II antagonista del recettore. Candesartan è principalmente escreto immodificato nelle urine e nelle feci (attraverso la bile). Subisce metabolismo epatico minore di O-deetilazione a un metabolita inattivo. L'emivita di eliminazione di candesartan è di circa 9 ore. Dopo somministrazione singola e ripetuta, la farmacocinetica di candesartan è lineare per dosi orali fino a 32 mg di candesartan cilexetil. Candesartan ed il suo metabolita inattivo non si accumulano nel siero dopo ripetute dosaggio una volta al giorno. A seguito di somministrazione di candesartan cilexetil, la biodisponibilità assoluta di candesartan è stata stimata essere 15. Dopo tablet ingestione, il picco di concentrazione sierica (C max) si raggiunge dopo 3 o 4 ore. Il cibo con un alto contenuto di grassi non influenza la biodisponibilità di candesartan dopo la somministrazione candesartan cilexetil. Metabolismo ed escrezione totale clearance plasmatica di candesartan è 0,37 ml / min / kg, con una clearance renale di 0,19 ml / min / kg. Quando candesartan viene somministrato per via orale, circa 26 della dose viene escreto immodificato nelle urine. A seguito di una dose orale di 14 C-marcato candesartan cilexetil, circa 33 di radioattività si ritrova nelle urine e circa 67 nelle feci. A seguito di una dose endovenosa di 14 candesartan C-marcato, a circa 59 di radioattività si ritrova nelle urine e circa 36 nelle feci. L'escrezione biliare contribuisce all'eliminazione di candesartan. Distribuzione Il volume di distribuzione di candesartan è 0,13 l / kg. Candesartan è altamente legato alle proteine ​​plasmatiche (99) e non penetra globuli rossi. Il legame proteico è costante a concentrazioni plasmatiche candesartan ben al di sopra della gamma ottenuto con dosi raccomandate. Nel ratto, è stato dimostrato che candesartan attraversa la barriera ematoencefalica, se non del tutto. È stato anche dimostrato in ratti che candesartan passa attraverso la barriera placentare ed è distribuito nel feto. Speciale popolazione pediatrica La farmacocinetica di candesartan cilexetil non sono state studiate nei pazienti di 18 anni di età. Geriatrici e di genere La farmacocinetica di candesartan è stata studiata in pazienti anziani (65 anni) e in entrambi i sessi. La concentrazione plasmatica di candesartan era più alta negli anziani (Cmax è stato di circa 50 più alto, e l'AUC è stato di circa 80 superiori) rispetto ai soggetti più giovani amministrate la stessa dose. La farmacocinetica di candesartan è lineare negli anziani, e candesartan ed il suo metabolita inattivo non si accumulano nel siero di questi soggetti dopo ripetute, la somministrazione una volta al giorno. Nessun aggiustamento del dosaggio iniziale è necessario. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Non vi è alcuna differenza nella farmacocinetica di candesartan tra i soggetti di sesso maschile e femminile. Insufficienza renale In pazienti ipertesi con insufficienza renale, sono stati elevati concentrazioni sieriche di candesartan. Dopo somministrazioni ripetute, l'AUC e Cmax erano approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 30 ml / min / 1.73m 2) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. La farmacocinetica di candesartan in pazienti ipertesi in emodialisi sono simili a quelli in pazienti ipertesi con grave insufficienza renale. Candesartan non può essere rimosso con l'emodialisi. Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). In pazienti con insufficienza cardiaca con insufficienza renale, 0-72h AUC era 36 e 65 più elevato in caso di insufficienza renale lieve e moderata, rispettivamente. C max era 15 e 55 più elevato in caso di insufficienza renale lieve e moderata, rispettivamente. Insufficienza epatica La farmacocinetica di candesartan sono stati confrontati nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata a volontari sani abbinati a seguito di una singola dose orale di 16 mg di candesartan cilexetil. L'aumento dell'AUC per candesartan era 30 in pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) e 145 in pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B). L'aumento della C max per candesartan era 56 nei pazienti con insufficienza epatica lieve e 73 in pazienti con insufficienza epatica moderata. La farmacocinetica dopo la somministrazione candesartan cilexetil non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica grave. Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Nei pazienti ipertesi con insufficienza epatica moderata, occorre prendere in considerazione di iniziare la RATACAND a un dosaggio inferiore. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE.) Heart Failure La farmacocinetica di candesartan è lineare nei pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II e III), dopo dosi candesartan cilexetil di 4, 8, e 16 mg. Dopo somministrazioni ripetute, l'AUC è stato di circa raddoppiato in questi pazienti rispetto ai sani pazienti, più giovani. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza cardiaca è simile a quella nei volontari sani anziani. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, insufficienza cardiaca.) Interazioni con altri farmaci farmacodinamica Candesartan inibisce gli effetti pressori di angiotensina II per infusione in modo dose-dipendente. Dopo 1 settimana di somministrazione una volta al giorno con 8 mg di candesartan cilexetil, l'effetto pressorio stata inibita da circa il 90 a circa il 50 picco con inibizione persiste per 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II, e l'attività della renina plasmatica (PRA), è aumentato in modo dose-dipendente dopo singola e ripetuta somministrazione di candesartan cilexetil a soggetti sani, ipertesi e pazienti con insufficienza cardiaca. ACE attività non è stato alterato in soggetti sani, dopo somministrazione ripetuta cilexetil candesartan. La somministrazione una volta al giorno fino a 16 mg di candesartan cilexetil a soggetti sani, non ha influenzato le concentrazioni di aldosterone al plasma, ma una diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone è stata osservata quando 32 mg di candesartan cilexetil è stato somministrato a pazienti ipertesi. Nonostante l'effetto di candesartan cilexetil sulla secrezione di aldosterone, è stato osservato un effetto minimo sul potassio sierico. Ipertensione Negli studi a dosi multiple con i pazienti ipertesi, ci sono stati clinicamente significativi cambiamenti nella funzione metabolica, tra cui i livelli sierici di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio, o acido urico. In uno studio di 12 settimane su 161 pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente (tipo 2) e l'ipertensione, non vi era alcun cambiamento nel livello di HbA1c. Scompensi cardiaci nei pazienti con insufficienza cardiaca, candesartan 8 mg ha comportato riduzioni della resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare. Gli studi clinici Ipertensione Gli effetti antipertensivi di Ratacand sono stati esaminati in 14 studi clinici controllati con placebo di 4 a 12 settimane la durata, soprattutto a dosi giornaliere di 2 a 32 mg al giorno in pazienti con basale pressione diastolica di 95-114 mm Hg. La maggior parte degli studi erano di candesartan cilexetil come agente singolo, ma è stato anche studiato come add-on a idroclorotiazide e amlodipina. Questi studi hanno incluso un totale di 2350 pazienti randomizzati a uno dei numerosi dosi di candesartan cilexetil e 1027 a placebo. Fatta eccezione per uno studio in pazienti diabetici, tutti gli studi hanno mostrato effetti significativi, generalmente correlate al dosaggio, da 2 a 32 mg di depressione (24 ore) pressione sistolica e diastolica rispetto al placebo, con dosi di 8-32 mg dando effetti di circa 8-12 / 4-8 mm Hg. Non ci sono stati esagerati effetti prima dose in questi pazienti. La maggior parte del effetto antipertensivo è stato visto entro 2 settimane di trattamento iniziale e il pieno effetto in 4 settimane. Con il dosaggio una volta al giorno, effetto della pressione arteriosa è stata mantenuta oltre 24 ore, con concentrazioni minime e massime rapporti di effetto della pressione arteriosa generalmente su 80. Candesartan cilexetil aveva una pressione sanguigna ulteriore effetto di riduzione quando associato a idroclorotiazide. Gli effetti antipertensivi di candesartan cilexetil e losartan potassio al loro più alto dosi raccomandate somministrati una volta al giorno sono stati confrontati in due studi randomizzati in doppio cieco. In un totale di 1268 pazienti con ipertensione lieve-moderata che non stavano ricevendo altra terapia antipertensiva, candesartan cilexetil 32 mg abbassato la pressione sanguigna sistolica e diastolica di 2 a 3 mm Hg, in media, più di losartan potassio 100 mg, misurata al momento della sia di picco o l'effetto depressione. Gli effetti antipertensivi di somministrazione due volte al giorno di una candesartan cilexetil o losartan potassio non sono stati studiati. L'effetto antipertensivo è stato simile in uomini e donne e nei pazienti più anziani e più giovani di 65 anni Candesartan è stato efficace nel ridurre la pressione arteriosa senza distinzione di razza, anche se l'effetto è stato un po 'meno nei neri (di solito una popolazione a basso renina). Questo è stato vero in generale per gli antagonisti dell'angiotensina II e ACE-inibitori. In studi a lungo termine fino a 1 anno, l'efficacia antiipertensiva di candesartan cilexetil è stata mantenuta, e non c'era nessun rimbalzo dopo interruzione brusca. Non ci sono stati cambiamenti nella frequenza cardiaca dei pazienti trattati con candesartan cilexetil in studi clinici controllati. Heart Failure Candesartan è stato studiato in studi di outcome fallimento Cuore due: 1. Il Candesartan nello scompenso cardiaco: Valutazione della riduzione della mortalità che e morbilità nei pazienti intolleranti degli ACE-inibitori (CHARMAlternative), 2. CHARMAdded nei pazienti già trattati con ACE-inibitori. Entrambi gli studi sono stati internazionale in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con classe NYHA II - IV insufficienza cardiaca e FEVS 40. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a placebo o RATACAND (inizialmente 4-8 mg una volta al giorno, titolato come tollerato per 32 mg una volta al giorno) e seguiti per un massimo di 4 anni. I pazienti con creatinina sierica 3 mg / dL, potassio sierico sono stati esclusi 5,5 mEq / L, ipotensione sintomatica o conosciuto stenosi dell'arteria renale bilaterale. L'end point primario in entrambi gli studi era il momento di uno morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. CHARMAlternative incluso 2028 soggetti che non ricevono un ACE inibitore a causa di intolleranza. L'età media era di 67 anni e 32 erano donne, 48 erano NYHA II, 49 erano NYHA III, 4 erano NYHA IV, e la frazione di eiezione media era 30. Sessanta-due per cento aveva una storia di infarto miocardico, 50 avevano una storia di ipertensione, e 27 avevano il diabete. farmaci concomitanti al baseline erano diuretici (85), digossina (46), i beta-bloccanti (55), e spironolattone (24). La dose media giornaliera di Atacand è stato di circa 23 mg e 59 soggetti in trattamento hanno ricevuto 32 mg una volta al giorno. Dopo un follow-up mediano di 34 mesi, c'è stata una riduzione del 23 del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca su RATACAND (p0.001), con entrambi i componenti che contribuiscono all'effetto generale (Tabella 1). Tabella 1. CHARM Alternativa: Endpoint primario e dei suoi componenti endpoint (tempo al primo evento) In CHARMAdded, 2548 soggetti in trattamento con un ACE inibitore sono stati randomizzati a RATACAND o placebo. L'ACE inibitore specifico e la dose erano a discrezione degli investigatori, che sono stati incoraggiati per titolare i pazienti a dosi noti per essere efficace in studi clinici di outcome, previa tollerabilità del paziente. titolazione forzata a dosi massima tollerata di ACE-inibitore non era necessario. L'età media era di 64 anni e 21 erano donne, 24 erano NYHA II, 73 erano NYHA III, 3 erano NYHA IV, e la frazione di eiezione media era 28. Fifty-sei per cento ha avuto una storia di infarto miocardico, 48 avevano una storia di ipertensione, e 30 avevano il diabete. farmaci concomitanti al basale in aggiunta ad ACE inibitori erano diuretici (90), digossina (58), i beta-bloccanti (55), e spironolattone (17). La dose media giornaliera di Atacand è stato di circa 24 mg e 61 di soggetti in trattamento hanno ricevuto 32 mg una volta al giorno. Dopo un follow-up mediano di 41 mesi, c'è stata una riduzione del 15 del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca su RATACAND (p0.011), con entrambi i componenti che contribuiscono all'effetto generale (Tabella 2). Non vi era alcuna relazione evidente tra la dose di ACE-inibitori e il beneficio di Atacand. Tabella 2. CHARM Aggiunto: l'endpoint primario e dei suoi componenti endpoint (tempo al primo evento) Hazard Ratio (95CI) morte cardiovascolare o di insufficienza cardiaca insufficienza cardiaca ospedalizzazione ospedalizzazione In questi due studi, il beneficio di RATACAND nel ridurre il rischio di morte cardiovascolare o di cuore mancata ospedalizzazione (18 p0.001) era evidente nelle principali sottogruppi (vedi figura), e nei pazienti in altre combinazioni di trattamenti insufficienza cardiovascolare e cuore, tra cui gli ACE-inibitori e beta-bloccanti. Figura. Morte cardiovascolare o insufficienza cardiaca Ricovero in sottogruppi sistolica ventricolare sinistra Trials erettile INDICAZIONI USO Ipertensione Atacand è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi. Heart Failure Atacand è indicato per il trattamento di insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) nei pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione 40) per ridurre la morte cardiovascolare e ridurre cuore ricoveri per scompenso. (Vedere Clinical Trials.) RATACAND ha anche un effetto aggiunto questi risultati quando viene utilizzato con un ACE-inibitore. CONTROINDICAZIONI Atacand è controindicato nei pazienti ipersensibili a qualsiasi componente di questo prodotto. AVVERTENZE fetale / neonatale morbilità e mortalità I farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare morbilità fetale e neonatale e la morte quando somministrato a donne in gravidanza. Diverse decine di casi sono stati riportati in letteratura mondiale nei pazienti che stavano assumendo angiotensina inibitori dell'enzima di conversione. l'esperienza post-marketing ha identificato i rapporti di tossicità fetale e neonatale nei bambini nati da donne trattate con RATACAND durante la gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, RATACAND deve essere interrotto il più presto possibile. L'uso di farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è stata associata a danno fetale e neonatale, tra cui ipotensione, ipoplasia del cranio neonatale, anuria, insufficienza renale reversibile o irreversibile, e la morte. Oligoidramnios è stata riportata anche, presumibilmente derivante da oligoidramnios funzione è diminuito fetali renale in questa impostazione è stata associata con contratture fetali degli arti, deformazioni cranio-facciale, e lo sviluppo del polmone ipoplasico. Prematurità, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio sono stati anche riportati, anche se non è chiaro se questi eventi sono stati a causa di esposizione al farmaco. Questi effetti negativi non sembrano aver provocato dall'esposizione intrauterina farmaco che è stato limitato al primo trimestre. Le madri i cui embrioni e feti sono esposti ad un antagonista del recettore dell'angiotensina II solo durante il primo trimestre dovrebbe essere così informato. Tuttavia, quando i pazienti gravidanza, i medici devono avere il paziente interrompere l'uso di RATACAND appena possibile. Raramente (probabilmente meno di una volta ogni mille gravidanze), verrà trovata alcuna alternativa ad un farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina. In questi rari casi, le madri dovrebbero essere informati dei rischi potenziali per i loro feti, e gli esami ecografici seriali devono essere eseguiti per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, RATACAND deve essere interrotto se non è considerato salvavita per la madre. test di stress Contrazione (CST), un test nonstress (NST), o profili biofisico (BPP) possono essere appropriati, a seconda della settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. I neonati con storie di esposizione in utero ad un antagonista del recettore dell'angiotensina II devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. In caso di oliguria, l'attenzione dovrebbe essere rivolta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusione di Exchange o la dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo la funzione renale disordinato. dosi orali di 10 mg di candesartan cilexetil / kg / die somministrata a ratti in stato di gravidanza durante la tarda gestazione e continuato attraverso l'allattamento sono stati associati con la sopravvivenza ridotta e una maggiore incidenza di idronefrosi nella prole. La dose di 10 mg / kg / die nei ratti è di circa 2,8 volte la dose massima giornaliera raccomandata umano (MRHD) di 32 mg su base mg / m 2 (confronto assume peso del corpo umano di 50 kg). Candesartan cilexetil dato a conigli in gravidanza a una dose orale di 3 mg / kg / die (circa 1,7 volte la MRHD su una / m base mg 2) ha causato tossicità materna (riduzione del peso corporeo e della morte), ma, a sopravvivere dighe, non aveva negativo effetti sulla sopravvivenza fetale, peso fetale, o lo sviluppo esterno, viscerale, o scheletrico. Non sono state osservate tossicità o negativi effetti materni sullo sviluppo fetale quando dosi orali fino a 1000 mg di candesartan cilexetil / kg / die (circa 138 volte la MRHD su una / m base mg 2) sono stati somministrati a topi in gravidanza. L'ipotensione in Volume e sale impoverito pazienti Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina attivato, come volume e / o pazienti di sale-impoverito (ad esempio, quelli in trattamento con diuretici), potrebbe verificarsi ipotensione sintomatica. Queste condizioni devono essere corrette prima della somministrazione di Atacand, o il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Se si verifica ipotensione, i pazienti devono essere messi in posizione supina e, se necessario, somministrata una infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione ad ulteriori trattamenti che di solito può essere continuato senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa si è stabilizzata. L'ipotensione in pazienti con insufficienza cardiaca deve procedere con cautela quando si inizia la terapia nei pazienti con insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca dato RATACAND comunemente hanno una certa riduzione della pressione arteriosa. Nei pazienti con ipotensione sintomatica puo richiedere ridurre temporaneamente la dose di RATACAND o diuretico, o entrambi, e il volume repletion. Nel programma CHARM, l'ipotensione è stata riportata nel 18,8 dei pazienti trattati con candesartan rispetto a 9.8 dei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di ipotensione che porta alla sospensione del farmaco in pazienti trattati con candesartan è stata del 4,1 rispetto a 2,0 nei pazienti trattati con placebo. Il monitoraggio della pressione arteriosa è raccomandato durante l'incremento della dose e in seguito periodicamente. PRECAUZIONI Generale ridotta funzionalità epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica che dimostrano significativi aumenti candesartan AUC e Cmax nei pazienti con insufficienza epatica moderata, una dose più bassa di avvio dovrebbe essere considerata per pazienti con insufficienza epatica moderata. (Vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE. E farmacologia clinica, popolazioni speciali.) Funzionalità renale compromessa Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, cambiamenti della funzione renale possono essere anticipate in individui suscettibili trattati con RATACAND. Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere l'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, i pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e / o azotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e / o morte. Risultati simili possono essere anticipati nei pazienti trattati con RATACAND. (Vedere di farmacologia clinica, popolazioni speciali.) Negli studi di ACE-inibitori nei pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, sono stati riportati aumenti della creatinina sierica o di azoto ureico nel sangue (BUN). Non c'è stato alcun uso a lungo termine di Ratacand nei pazienti con stenosi dell'arteria renale unilaterale o bilaterale, ma risultati simili possono essere previsto. In pazienti con insufficienza cardiaca trattati con RATACAND, possono verificarsi aumenti della creatinina sierica. può essere richiesto una riduzione del dosaggio o l'interruzione del diuretico o RATACAND, e il volume repletion. Nel programma CHARM, l'incidenza della funzione renale anormale (ad esempio, aumento della creatinina) è stato di 12,5 nei pazienti trattati con candesartan rispetto a 6,3 nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza della funzione renale anormale (ad esempio, aumento della creatinina) che porta alla sospensione del farmaco in pazienti trattati con candesartan è stata del 6,3 rispetto a 2,9 nei pazienti trattati con placebo. La valutazione dei pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalità renale e stato del volume. Il monitoraggio della creatinina sierica è raccomandato durante l'incremento della dose e in seguito periodicamente. Chirurgia maggiore / anestesia ipotensione può verificarsi durante interventi di chirurgia maggiore e l'anestesia in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, tra candesartan, a causa di blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente, l'ipotensione può essere grave tale da può giustificare l'uso di fluidi e / o vasopressori per via endovenosa. Iperkaliemia in pazienti con scompenso cardiaco trattati con RATACAND, può verificarsi iperkaliemia, soprattutto se assunto in concomitanza con ACE-inibitori e diuretici risparmiatori di potassio quali spironolattone. Nel programma CHARM, l'incidenza di iperkaliemia è stato del 6,3 nei pazienti trattati con candesartan rispetto a 2,1 nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di iperkaliemia che porta alla sospensione del farmaco in pazienti trattati con candesartan è stata del 2,4 rispetto a 0,6 nei pazienti trattati con placebo. Durante il trattamento con RATACAND nei pazienti con insufficienza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico successivo aumento di dose e in seguito periodicamente. Informazioni per i pazienti di gravidanza Pazienti di sesso femminile in età fertile dovrebbe essere detto circa le conseguenze dell'esposizione secondo e terzo trimestre di gravidanza a farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, e dovrebbero anche essere detto che queste conseguenze non sembrano avere il risultato di esposizione al farmaco intrauterina che è stata limitata al primo trimestre. Questi pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. Interazioni farmacologiche Non sono significative interazioni farmacologiche sono stati riportati in studi di candesartan cilexetil dato con altri farmaci come gliburide, nifedipina, digossina, warfarin, idroclorotiazide, e contraccettivi orali in volontari sani, o data con enalapril a pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II e III). Perché candesartan non è significativamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 a concentrazioni terapeutiche e non ha effetti sugli enzimi P450, non ci si aspetterebbe interazioni con i farmaci che inibiscono o sono metabolizzati da questi enzimi. Litio Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori, e con alcuni antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Un aumento della concentrazione sierica di litio è stata osservata durante la somministrazione concomitante di litio con RATACAND, così attento monitoraggio dei livelli sierici di litio è raccomandato durante l'uso concomitante. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Non c'è stata evidenza di cancerogenicità quando candesartan cilexetil è stato somministrato per via orale a topi e ratti per un massimo di 104 settimane a dosi fino a rispettivamente 100 e 1000 mg / kg / die,. I ratti hanno ricevuto il farmaco mediante sonda gastrica, mentre i topi hanno ricevuto il farmaco per somministrazione nella dieta. Questi (massimo tollerato) dosi di candesartan cilexetil previste esposizioni sistemiche a candesartan (AUC) che erano, nei topi, a circa 7 volte e, nei ratti, più di 70 volte l'esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata nell'uomo giornaliera (32 mg ). Candesartan e del suo metabolita O-deethyl sono risultati positivi per la genotossicità nel test di aberrazione cromosomica in vitro criceto cinese polmonare (CHL). Nessuno dei due composti è risultato positivo nel test di mutagenesi microbica Ames o nel test del mouse cellule di linfoma in vitro. Candesartan (ma non il suo metabolita O-deethyl) è stata valutata anche in vivo nel test del micronucleo ed in vitro nel test di mutazione genica ovariche di criceto cinese (CHO), in entrambi i casi con esito negativo. Candesartan cilexetil è stata valutata nel test di Ames, il mouse cellule in vitro linfoma e topo epatociti saggi di sintesi del DNA non programmata e vivo nel test del micronucleo nel topo, in ogni caso con esito negativo. Candesartan cilexetil non è stato valutato nella aberrazione cromosomica CHL o test di mutazione genica CHO. La fertilità e la capacità riproduttiva non sono stati colpiti in studi con ratti femmina somministrate dosi orali fino a 300 mg / kg / die maschi e (83 volte la massima dose giornaliera di 32 mg su base della superficie corporea). Gravidanza Gravidanza Categorie C (primo trimestre) e D (secondo e terzo trimestre) AVVERTENZE - Vedere, fetale / neonatale morbilità e mortalità. Le madri in allattamento Non è noto se candesartan venga escreto nel latte umano, ma candesartan ha dimostrato di essere presente nel latte di ratto. A causa del rischio potenziale di effetti negativi sul lattante, occorre decidere se interrompere l'allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Pediatric uso di sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Geriatric uso del numero totale di soggetti in studi clinici di Atacand, 21 (683/3260) sono stati 65 e oltre, mentre 3 (87/3260) erano 75 e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. In uno studio controllato con placebo di circa 200 pazienti ipertesi anziani (età da 65 a 87 anni), la somministrazione di candesartan cilexetil è stato ben tollerato e ha abbassato la pressione sanguigna di circa 12/6 mm Hg più del placebo. Dei 7599 pazienti con insufficienza cardiaca nel programma CHARM, 4343 (57) erano l'età di 65 anni o più e il 1736 (23) sono stati di 75 anni o più. In pazienti di 75 anni di età, l'incidenza delle interruzioni di droga a causa di eventi avversi è stata maggiore per quelli trattati con placebo, RATACAND o rispetto ai pazienti di 75 anni di età. In questi pazienti, gli eventi avversi più comuni che portano alla sospensione del farmaco con un'incidenza di almeno 3, e più frequenti con il RATACAND rispetto al placebo, sono stati funzione anormale renale (7.9 vs 4.0), ipotensione (5.2 vs 3.2) e iperkaliemia ( 4,2 vs. 0,9). Oltre al monitoraggio della creatinina sierica, potassio, e la pressione sanguigna aumento di dose e in seguito periodicamente, una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani con insufficienza cardiaca deve essere considerato. REAZIONI AVVERSE Ipertensione Atacand è stato valutato per la sicurezza in più di 3600 pazienti / soggetti, tra cui più di 3200 pazienti trattati per l'ipertensione. Circa 600 di questi pazienti sono stati studiati per almeno 6 mesi e circa 200 per almeno 1 anno. In generale, il trattamento con RATACAND è stato ben tollerato. L'incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con RATACAND è stata simile al placebo. Il tasso di ritiri a causa di eventi avversi in tutti gli studi nei pazienti (7510 in totale) è stato 3,3 (vale a dire, 108 del 3260) dei pazienti trattati con candesartan cilexetil in monoterapia e 3.5 (ad esempio, 39 di 1106) dei pazienti trattati con placebo. In studi controllati con placebo, l'interruzione della terapia a causa di eventi avversi clinici si è verificato in 2.4 (ad esempio, 57 di 2.350) dei pazienti trattati con RATACAND e 3,4 (vale a dire, 35 di 1.027) dei pazienti trattati con placebo. I motivi più comuni per l'interruzione della terapia con RATACAND sono stati: cefalea (0,6) e vertigini (0,3). Conservare il recipiente ben chiuso.